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第二节 B细胞
作者:大众医药…    文章来源:http://www.51qe.cn/book/book22.php    点击数:2314    更新时间:2007/7/22
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第二节 B细胞

  B细胞首先证明是在鸟类淋巴样器官法氏囊内发育成熟的,故称之为B细胞。哺乳类动物B细胞,在胚胎早期系在胚肝,晚期至出生后则在骨髓内分化成熟。成熟B细胞可定居于周围淋巴组织,如淋巴结的皮质区和脾的红髓及白髓的淋巴小结内。

  B细胞是体内唯一能产生抗体(免疫球蛋白分子)的细胞。体内含有识别抗原特异性不同的抗体分子,其多样性是来自千百万种不同B细胞克隆。每一B细胞克隆的特性是由其遗传性决定的,可产生一种能与相应抗原特异结合的免疫球蛋白分子。外周血中,B细胞约占淋巴细胞总数的10%~15%。

  一、B细胞膜主要表面分子

  (一)B细胞抗原识别受体(BCR)

  BCR与TCR一样,也是由复合分子组成。即由特异识别抗原的分子信号传导分子组成的BCR复合分子(图8-4)。BCR识别抗原分子早已证明是由B细胞表面免疫球蛋白分子(surface immunoglobulin,sig)组成,它是由二条相同的重链(H)和二条相同的轻链(L)构成的4肽链分子。sIg均为单体结构,在正常人外周血中多数B细胞可同时表达sIgM和sIgD,少数B细胞只表达sIgG、sIgA或sIgE。sIg是鉴别B细胞的主要特征,可用荧光素标记的抗Ig抗体检测B细胞。

  近年的研究证明BCR还存在另一组分子,是由二硫键连接的异二聚分子组成,称之为sIgα和Ig-β链(分别命名为CD79a和CD79b)。它们的分子结构相关,是由Ig超家族基因mb-1和B29分别编码的糖蛋白分子,它们的功能与信号传导有关,与TCR中CD3分子的作用相似。

  BCR能识别可溶性蛋白抗原分子,它识别的表位是构像决定簇,这一特性与TCR明显不同(表8-8)。B细胞经BCR对抗原的摄取、加工和呈递作用,通过信号传导可引起胞浆内一系列生化变化及核内基因的活化、增殖、分化、不应答或诱导细胞程序性死亡。

表8-8 BCR与TCR识别抗原的比较

  • BCR-Igα、Igβ
  • 配体-受体相互作用,抗原-BCR
  • 直接结合游离抗原
  • 可与任何蛋白质抗原发生应答
  • 识别的抗原表位空间构型决定簇15AA
  • TCAR-CD3

    三分子复合物、抗原-MHC-TCR

    不能与游离抗原结合

    只能与MHC·肽应答

    识别的抗原表位降解的线性肽片段8~12AA

      (二)Fc受体

      许多免疫细胞表面都有Fc受体,它是结合免疫球蛋白Fc段的分子结构。结合不同类别Ig的Fc受体,其性质各异,细胞上FcR的类型和数目也是不固定的。

      大多数B细胞表面具有IgGFe受体Ⅱ(FerR),能与IgGFe段结合。活化B细胞此受体密度明显增高,分化至晚期又下降。FerR可与免疫复合物结合,有利于B细胞对抗原的捕获和结合,以及B细胞的活化和抗体产生。如将鸡红细胞(E)与其IgG抗体(A)结合形成的复合物与B细胞混合后,可见B细胞周围有红细胞粘附形成的花环,称为EA花环,也是检测B细胞的一种方法。

      近年发现在活化B细胞表面可具有IgEFe受体(FerRⅡ)即CD23分子,它是一种B细胞生长因子受体,可能与B细胞分化增殖有重要作用。

      (三)补体受体(CR)

      大多数B细胞表面有能与C3b和C3d结合的受体,分别称为CRⅠ和CRⅡ(即CD35和CD21)。CRⅠ主要见于成熟B细胞,活化B细胞其密度明显增高,但进入分化晚期又下降。CR可与抗原和抗体及补体形成的免疫复合物结合,促进B细胞的活化,CRⅡ也是EB病毒的受体。

      (四)细胞因子受体(CKR)

      活化B细胞可表达多种细胞因子体,如IL-1、IL-2、IL-4、IL-5以及IFN-γ等受体,与相应因子结合可促进B细胞的增殖和分化。

      (五)丝裂原受体

      B细胞表面的丝裂原受体与T细胞不同,因此刺激B细胞转化的丝裂原也不同。如用美洲商陆(PWM),或脂多糖与外周血淋巴组织共同培养时,B细胞相应受体可与之结合而被激活,并进行增殖分化为淋巴母细胞,称为B细胞有丝分裂原反应,也称淋巴细胞转化试验,可用于对B细胞的功能检测。

      (六)主要组织相容性抗原(MHC)

      B细胞发育未成熟时,已表达MHCⅡ类分子,活化B细胞MHCⅡ类分子表达明显增多。MHCⅡ类分子能增强B和T细胞间的粘附作用,同时也是呈递抗原的分子。MHCⅡ类分子交联与信号传导有关,可促进B细胞活化。近年证明超抗原可与MHCⅡ类分子有高亲和性,亦与促进B细胞的活化有关。

      (七)B细胞分化抗原(CD分子)

      近年来应用单克隆抗体鉴定出存在于B细胞表面的特有抗原分子,而不存在于其它免疫细胞上。这些抗原可表达于B细胞发育分化的不同阶段,故称为分化抗原,对B细胞的分化和鉴定具有重要意义。

      通过对CD分子的结构与功能研究,表明这些分子不仅是B细胞的特异表面标志,而且具有重要的生理功能。实验证明B细胞的活化,除了由BCR与其相应抗原结合后提供活化的起始信号外,还需由其表面的辅助分子与其相应配体分子结合后,提供的协同刺激信号,才能使B细胞处于活化状态,即B细胞的活化与T细胞一样,也是由双信号介导的。

      目前已发现有一系列辅助分子参与这一过程,它们是CD19、CD21、CD20、CD22、CD40及CD45等分子。这些分子对B细胞的活化、增殖、分化或耐受体形成都具有重要作用(表8-9)。

    表8-9 参与B细胞信号传导的主要CD分子

    CD 分子量(KD) 化学性质 表达细胞 功能
    CD19 95 糖蛋白 前B细胞

    成熟B细胞

    B活化调节

    发育调节

    CD20 35 糖蛋白 前B细胞

    成熟B细胞

    活化、增殖、分化
    CD21 145 糖蛋白 成熟B细胞 B活化调节

    B发育调节

    CD22 135 糖蛋白 成熟B细胞 B活化调节
    CD40      活化B细胞 B细胞增殖、分化调节
    CD45 180~220 糖蛋白 成熟B细胞 B细胞活化调节

      二、B细胞亚类

      (一)CD54+B细胞的生物学特性

      根据B细胞表型的不同,目前可将B细胞分为二个亚类。最初认为Ly-1(CD5)抗原是小鼠T细胞的表面标志,但以后发现在一部分B细胞群中其面也可表达Ly-1抗原,即Ly-1+(CD5+)B细胞,称这种细胞群为B1细胞。而另一亚类B细胞,其表型则为即Ly-1-(CD5-)B细胞,即通常B细胞,称之为B2细胞。在人也证明存在与小鼠相当的B细胞亚类,即CD5+(Leu-1+)B细胞(B1)和(CD5-(Lun-1+)B细胞(B2)二个亚类。

      B1细胞群和B2细胞群无论在起源、表型和生物学特性等方面均有所不同。近年根据表型的不同可将B1细胞群进一步分为Bia和Blb。B细胞亚类表型见表8-10。

    表8-10 B细胞亚类表型

    膜标志

    B1

    B2(通常B细胞)
    B1a B1b
    LgM +++ +++ +
    LgD ±  ± +++
    CD5 + 
    CD11 +
    CD23 +
    CD44 + +
    MHCⅡ +++ +++ +++

      CD5+B细胞比通常B细胞(CD5-)出现早。新生期小鼠脾细胞及腹腔中CD5+B细胞约占30%,随着鼠龄的增长而减少。成年鼠腹腔CD5+B细胞约占20%~40%,脾只占1%~2%,而在末梢血、淋巴结及骨髓内未发现,故正常小鼠CD5+B细胞主要存在于腹腔中。人胎脾细胞CD5+B细胞可占90%,但随年龄增长而减少。

      CD5+B细胞与通常B细胞可能存在不同分化途径,其前驱细胞骨髓内不存在,胎儿期可能由大网膜内前驱细胞产生。分化后前驱细胞供给停止,但其自身有再生能力,藉以维持其细胞库。

      CD5+B细胞与通常B细胞其表面标志也不同,CD5+B与通常B细胞比较,CD45R抗原呈弱阳性,sIgM强阳性,sIgd弱阳性。腹腔CD5+B其Mac-1+、CD23+为特征而通常B细胞为Mac-1+、CD23-。

      通常B细胞(CD5-)一般受外来抗原刺激,经活化、克隆扩增,发生体细胞突变,产生高亲和性特异性抗体。而CD5+B细胞对外源抗原只产生有限的应答,主要对一些自已抗原产生应答,其应答特征是不依赖T细胞的,其产生的抗体也无亲和性成熟。故CD5+B细胞产生的抗体为低亲和性和多反应性的IgM型自身抗体及一些天然抗体(表8-11)。

    表8-11 小鼠B细胞亚类比较

    CD5+(Ly-1)B CD5-B(通常B细胞)
    发生
    发育部位 腹腔/胸腔 淋巴器官
    成体细胞群 自我再生 不断新生
    成体细胞来源 成熟Ly-IB(腹腔) Ig-祖细胞(骨髓、肝)
    发育调节 成熟Ly-IB反馈抑制
    形态
    抗体产生
    IgM自身抗体 +++
    IgM抗菌抗体 +++ +~+++
    抗半抗原 +++
    TD抗原 ++
    亲和力成熟 +

      (二)CD5+细胞的作用

      通常B细胞来自集合淋巴结(peyer's patches,PP)抗原刺激后,可再回归肠产生高亲和性特异性抗体。而存在于固有层的CD5+B细胞,可接受肠道内抗原刺激,产生多价低亲和性抗体,以防御外来微生物的入侵。故肠道内可有二类B细胞发挥抗感染免疫作用。

      CD5+B细胞是IgM型自身抗体的主要产生细胞,它可能形成自身反应细胞库,与自身免疫病的发生有关。已发现天然自身免疫病NZB小鼠体内CD5+B细胞比率高并与自身抗体产生相关。用xid基因导入NZB小鼠,则CD5+B细胞消失,自身抗体也下降。在人慢性风湿性关节炎、Sjogren症候群,以及全身性硬皮病等患者末梢血中,CD5+B细胞比正常人明显增加,而且在关节液中发现CD5+B细胞也增多。上述发现提示CD5+B细胞与自身免疫病的发生相关,但在系统性红斑狼疮患者中未发现CD5+B细胞增加现象,所以CD5+B细胞是否与各种自身免疫病相关,尚有待进一步研究。

      三、B细胞的发育

      鸟类的法氏囊是B细胞分化的场所。哺乳类动物在胚胎早期,B细胞分化的最早部位是卵黄囊,此后在脾和骨髓,出生后则在骨髓内分化成熟。

      B细胞分化过程可分为二个阶段,即抗原非依赖期和抗原依赖期。在抗原非依赖期,B细胞分化与抗原刺激无关,主要在中枢免疫器官内进行。而抗原依赖期是指成熟B细胞受抗原刺激后,可继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞阶段,主要在周围免疫器官内进行。

      (一)骨髓微环境

      早期B细胞的增殖与分化,其发生是与骨髓造血微环境(hemopoietic inductive microenviroment,HIM)密切相关。HIM是由造血细胞以外的基质细胞(stroma cell)及其分泌的细胞因子和细胞外基质(extracellular matrix,ECM)组成。基质细胞可包括巨噬细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、前脂肪细胞、脂肪细胞等。由间质细胞分泌的纤粘连蛋白、胶原蛋白及层粘连蛋白等形成细胞外基质,此外还可合成和分泌众多的细胞因子。HIM的作用主要是通过细胞因子可调节造血细胞的增殖与分化,通过粘附分子可使造血细胞与间质细胞相互直接接触,有利于造血细胞的定位和成熟细胞的迁出(表8-12,图8-5)。

    表8-12 骨髓微环境与造血干细胞的相互作用

    基质细胞 相互作用的媒介分子

    细胞外基质

    细胞因子
    纤维母细胞 纤粘连蛋白 SCF
    巨噬细胞 层粘连蛋白 G-CSF
    内皮细胞 胶原蛋白等 M-CSF
    前脂肪细胞   GM-CSF
    脂肪细胞   IL-4
         IL-6
         IL-7
         TGF-β

    图8-5 骨髓基质细胞与造血干细胞相互作用示意图

      (二)B细胞在骨髓内的发育

      B细胞与其它血细胞一样,也是由骨髓内多能干细胞分化而来。过去曾认为T和B细胞可能来自共同的淋巴样干细胞,但迄今对基分化途径、分化部位以及其特异的表面标志尚未明确,有待进一步研究。

      已证明,B细胞在骨髓内的发育,可经过祖B细胞(pro-B)、前B细胞(pre-B)、不成熟B细胞(immatureB)及成熟B细胞(mature)几个阶段。成熟B细胞释放至周围淋巴组织,构成B细胞库,在此阶段经抗原刺激后,可继续分化为合成和分汔抗体的浆细胞,即抗原依赖的分化阶段。

      B细胞在骨髓内分化各阶段的主要变化为免疫球蛋白基因的重排和膜表面标志的表达。B细胞在发育分化过程中,同样也经历选择作用,以除去非功能性基因重排B细胞和自身反应性B细胞,形成周围成熟的B细胞库(表8-13,图8-13)。

    表8-13 B细胞分化特征

      Pro-B Pre-B 不成熟B 成熟B PC
    抗原依赖 + +
    基质细胞依赖(配体?) + +
    H链V基质重排 DJ→VDJ VDJ VDJ
    H链蛋白 μ- μ+ μ+ μ+δ+ +
    L链蛋白 k-λ- k-λ- K+或λ+ K+或λ+ +
    Vpre-B/γ5蛋白 + + ± +
    SIgM + +
    SIgD +
    thy-1 +
    B220 + + + +
    Tdt +
    mb-1(CD79a) + + + +
    B29(CD79b) + + +
    CD19 + + + +
    CD21 + + +
    PCA-1 +

    图8-6 pre-B受体(μ-SLC)与B细胞抗原受体机能

      1.祖B细胞 这种发育早期的B细胞,发生在人胚胎约第9周开始,小鼠约第14天开始。尚未表达B细胞系的特异表面标志,也未发生lg基因重排,仍处于胚系基因(germline)阶段。但祖B细胞的晚期可出现B系特异标志,Thy-1+、Tdt+、B200+、mb-1+等分子。

      2.前B细胞 是由祖B细胞分化而来,约占成人骨髓有核细胞的5%。前B细胞能检出的最早标志是lg重链基因重排,随后在胞浆中可检测出IgM的重链分子,即μ链。但无轻链基因重排,因此也无膜Ig表达。

    图8-7 B细胞分化膜式图

      但近年在小鼠前B细胞株中,克隆出二个前B细胞特有的基因,并与Cγ与Vγ同源,分别命名为λ5和Vpre-B基因,在人也证明前B细胞中存在此种基因。它们编码的蛋白Vpre-B和λ5可非共价结合,形成伪轻链(pseudo L chain,Фl)或替代轻链(surrogate L chain)。此伪L链可与μ链结合形成μ重链与伪L链复合体,并表达于前B细胞膜上构成其受体,与信号传导有关,对前B细胞的进一步分化具有重要作用。

      此阶段还表达MHCⅡ、Tdt、CD19、CD10、CD20和CD24等分化抗原。其中CD19、CD20、和CD22在胞浆中的出现均早于μ链。前B细胞对抗原无应答能力,不表现免疫功能。

      3.不成熟B细胞 此阶段发生L链基因重排,故可组成完整的IgM分子,并表达于膜表面(IgM),可称为Bμ细胞。此种细胞如与抗原结合,易使膜受体交联,产生负信号,使B细胞处于受抑状态,不能继续分化为成熟B细胞。这种作用可能是使自身反应B细胞克隆发生流产,是形成B细胞自身耐受的机制之一。

      不成熟B细胞开始丧失Tdt和CD10,但可表达CD22、CD21及FcR。同时CD19、CD20以及MHCⅡ类分子表达量增加。

      4.成熟B细胞 随着B细胞的进一步分化,可发育为成熟B细胞,并离开骨髓进入周围免疫器官。此时膜表面可同时表达sIgM和sIgD,但其V区相同,而C区不同,故其识别抗原特异性是相同的。成熟B细胞可发生于一系列膜分子变化,可表达其它多种膜标志分子,如丝裂原受体、补体受体、Fc受体、细胞因子受体,病毒受体以及一些其它分化抗原等。

      5.浆细胞(PC) 成熟B细胞可在周围淋巴器巴接受抗原刺激,在TH细胞及抗原呈递细胞的协助下,及其产生的细胞因子作用下可使B细胞活化,增殖并分化为合成和分泌抗体的浆细胞。此阶段B细胞可逐渐丢失一些膜分子如CD19和CD22等。并可发生Ig的类别转换,从产生IgM转换为产生Igg 、IgA或IgE的B细胞。

      在此期分化过程中,有部分B细胞可恢复为小淋巴细胞,并停止增殖和分化,SIgD可消失,且寿命长,可生存数月至数年。当再次与同抗原相接触时易于活化和分化,故称此种细胞记忆B细胞,与机体的再次免疫应答相关。

      当成熟B细胞分化为浆细胞时,B细胞表面的部分标志消失,并出现一些新的浆细胞特有标志,如浆细胞抗原-1(PCA-1)等分子。一种浆细胞只能产生一种类别的Ig分子,并且丧失产生其它类别的能力。浆细胞寿命长较短,其生存期仅数日,随后即死亡。

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