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关于泛素
作者:佚名    文章来源:网上资源    点击数:1975    更新时间:2007/7/16
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蛋白质是构成包括人类在内的一切生物的基础。近几十年来,生物学家在解释细胞如何制造蛋白质方面取得很多进展,但很少有人对蛋白质的降解问题感兴趣。然而切哈诺沃、赫尔什科和罗斯却把研究方向转到蛋白质的降解上,于上个世纪80年代初发现了由泛素调节的蛋白质的降解。

实际上,人的很多疾病就是因为某些蛋白质降解过程不正常导致。

犹如人的生老病死一样,细胞生产的各种蛋白质也会出现生死现象,否则就不可能维持正常的生理机能和生命现象。可是,细胞是怎样控制其生产的蛋白质走向死亡之旅的呢?

切哈诺沃、赫尔什科和罗斯的研究发现,对错误或无用的蛋白质执行“死刑”,其中一个重要的程序,就是确认谁是要被“处死”(降解)的蛋白质,而泛素就是这样一种“死亡标签”,它被贴到哪种蛋白质上,哪种蛋白质就会死亡。

早在20世纪70~80年代,切哈诺沃、赫尔什科和罗斯这3人就发现,细胞内蛋白质的降解,是通过一系列精心设计的程序进行的。在这个过程中,一些蛋白质被贴上“死亡标签”——泛素,然后才被降解。这表明细胞有专门化的方式去除所不需要的蛋白质,而且泛素调节蛋白质死亡是需要能量的。

泛素是由有76个氨基酸组成的多肽,人们最早是在1975年从小牛的胰脏中分离出来的。研究人员最初认为它参与了白细胞的形成,但后来发现在不同的组织器官中都有它的身影,所以称其为泛素;只是后来发现它有调节蛋白质死亡的作用,才称它为“死亡标签”。

20世纪70年代,当大多数研究人员都聚焦蛋白质的合成时,赫尔什科把研究方向转向了非主流问题,即蛋白质是如何降解的。1979年,切哈诺沃和赫尔什科在访问罗斯时,在罗斯的美国费城实验室做了许多实验,他们3人试图用层析法去除网状细胞萃取液中的血红蛋白,这时他们发现,萃取液分为两个部分,每个单独部分都处于静止状态。但将两部分重新融合在一起,便发现依靠细胞的供能物质──三磷酸腺苷(ATP),蛋白质降解过程可以再次被启动。
“泛素多步骤贴标签”假说
根据上述研究,切哈诺沃、赫尔什科和罗斯认为,在细胞溶液中,有一个具有热稳定性的多肽是活跃的部分,这个多肽含有一个分子量为9000的分子,被命名为APF-1,意为一部分(溶液)中的活性因子,后来证明这个活性因子(即一种蛋白质)就是泛素。

后来,这3位科学家在1980年发表两篇论文,进一步确认泛素的功能和作用:一是APF-1通过稳定的化学键,与萃取液中的各种蛋白质结合在一起;二是APF-1能与许多同类的目标蛋白质(比如,将要被执行“死刑”的蛋白质)联结在一起,当时他们把这种现象称为聚泛素。实际上,这种聚泛素反应,就是给将要降解的蛋白质贴上“死亡标签”;而某种蛋白质一旦被贴上“死亡标签”,就会被引导到细胞的“垃圾桶”中被“处死”,就像一个人把自己计算机中不需要的文件删除到垃圾桶中一样。

然而,将泛素贴到目标蛋白质上需要ATP能量,因为这涉及蛋白质的输送和一整套复杂的程序。

1981~1983年,有3种酶被发现,它们是E1、E2和E3。典型的哺乳动物体内都含有一种或数种不同的E1,几十种E2和几百种不同的E3;而E3才是决定细胞中哪一种蛋白质需要在蛋白酶体中被“处死”的决策者。根据这3种酶的作用,切哈诺沃、赫尔什科和罗斯和他们的学生提出一个假说,“泛素多步骤贴标签”。后来的研究证明了这一假说。 
蛋白质如何走向死亡之旅 
在泛素调节蛋白质死亡的过程中,确实需要许多复杂的步骤。第一步是E1激活泛素分子,而这个激活过程就需要来自ATP的能量;激活后的泛素分子再被转运到不同的E2上,后者负责把泛素分子捆绑在需要降解的蛋白质上,但在这个过程中E2并不认识被指定要降解的蛋白质,真正对蛋白质操生杀大权的是E3,因为对要被降解蛋白的认定是由E3来完成的。这一过程是:在E3指引下,E2携带泛素分子接近E3所指定的蛋白质,这时E2就把泛素分子“捆绑”在所指定的蛋白质上。但是,这个过程是反复进行的。这样,被指定的蛋白质上就会贴上一批泛素标签,形成一个短短的泛素链。因为只有泛素分子达到一定的量才能起到标签作用,这时贴上了“死亡标签”的蛋白质,就会走向细胞中的“垃圾桶”──蛋白酶体。

蛋白酶体在形状上如同一个桶,具有上下两个盖子。上面的盖子就是“垃圾桶”特定的“锁”,有了这把“锁”,就能把细胞的其他部分挡在“垃圾桶”外,而泛素分子链则是开启这把“锁”的“钥匙”。就在泛素打开“锁”让指定蛋白质进入“垃圾桶”前的一瞬间,泛素马上脱离指定蛋白质。这样,退却的泛素便可重新被细胞利用。

进入“垃圾桶”的蛋白质,经过处理会分解成7~9个氨基酸的短链,自此,蛋白质的降解过程完成。由于这个过程比较复杂,又涉及物质的运送,当然需要ATP能量,这正好证明了3位科学家最初发现的现象:细胞萃取液的两个部分融合时,便启动ATP供能。
研究表明,通常一个人体细胞含有3万个蛋白酶体,所以能大量降解不合格或身体不需要的蛋白质。
深刻理解泛素调节蛋白质降解
为进一步证明泛素调节蛋白质降解的作用,赫尔什科及其同事发明了一种免疫化学方法,验证细胞确实在利用泛素系统分解错误的蛋白质。

今天人们已经知道,细胞中30%以上的新合成蛋白质是经过蛋白酶体降解的,因为它们没有通过细胞严格的质量检查。正如每种产品在出厂投放市场前,必须要经过严格的质量检查一样,不合格产品必须毁掉或重新回炉。

泛素调节蛋白质降解,与细胞分裂、DNA修复有密切关系。如果细胞分裂和DNA修复发生问题,就会发生子宫癌、囊性纤维肿瘤等疾病;而泛素调节蛋白质降解的原理,有助于人们理解这些疾病并开发治疗这些疾病的药物。目前,建立在这一研究成果基础上的一些药物已经问世,正等待美国食品和药物管理局审批。
文章录入:zhimakaimen    责任编辑:zhimakaimen 
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