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6.5 遗传密码的突变
作者:生科院    文章来源:西北农林科技大学    点击数:3154    更新时间:2011/4/15
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6.5 遗传密码的突变

DNA发生突变会导致遗传密码的突变。

 

6.5.1 无义突变和错义突变

①无义突变(nonsense mutation)是肽链终止无义密码子改变为有义密码子,或有义密码子改变为无义密码子。

终止密码子为3/61,发生无义突变的几率少。无义突变影响多肽的长度。

 

②错义突变(missense mutation)是当一个密码子发生改变而使其编码出一个“错误”的氨基酸。

由有义密码的点突变引起,突变结果形成其它密码子,只改变一个氨基酸,改变后产生一个性质相同的氨基酸。因此对蛋白质影响不大,一般仍具生物活性。

 

温敏突变:错义突变产生的蛋白质在常温下有活性,但在高温下构象改变而失活,称为温度敏感突变型。

因为在高温下,多肽链不能折叠成正常的构象而失活(影响分子内氨基酸之间的互作)。

显现突变型性状的温度称限制性温度(restrictive temperature),而保持原来正常性状的温度称许可温度(permissive temperature),许多异常血红蛋白(abnormal hemoglobin)就是由错义突变产生的。

 

6.5.2 抑制基因突变

第一次突变产生的效果可由第二次突变使之恢复原来性状,称为抑制或校正(suppression)。第二次突变可以产生回复突变和抑制基因突变。

 

抑制基因突变(suppressor mutation)是第一次突变产生的表现型常可由第二次突变使野生型的表现型得以恢复(并非真正的回复突变)

 

抑制基因突变使第一次突变所产生的失活蛋白质回复至原来的具活性(或部分活性)的蛋白质。

抑制基因突变分为:基因内抑制和基因间抑制。

 

6.5.2.1 基因内抑制突变

基因内抑制(intragenic suppression)是在同一基因内发生第二次突变,而抑制或校正第一次突变所产生的结果。

 

若第一次突变是由插入或缺失单个核苷酸引起的移码突变,如果在第一次突变位点附近发生第二次突变(插入或缺失核苷酸),便可能使第一次突变位点以后的密码子回复至正常,而抑制第一次突变。

若第一次突变是错义突变,如果在同一基因内发生第二次突变,便可能使该蛋白的功能部位恢复原来构象,从而恢复其活性。

 

如E. coli的Trp合成酶的A链含267aa。当A的第211位Gly突变为Arg(GGA→AGA)时则失活。若再使Arg突变为Ser(AGA→AGU)可完全恢复活性;若Arg突变为Thr(AGA→ACA)可部分恢复活性。

 

使用突变剂可以提高基因内抑制突变的频率,如5-溴尿嘧啶:G/C→A/T。

基因内抑制突变能否回复到原来的野生型,恢复程度,关键在于抑制突变产生的氨基酸与原来氨基酸的结构和性质是否相似。

 

6.5.2.2 基因间抑制突变

基因间抑制(intergenic suppression)是由于在另一基因(抑制基因,suppression gene)发生突变而产生抑制的现象。

 

抑制基因的作用并不改变第一次突变基因上的碱基顺序。而是由其它方式产生抑制的,有5种类型。

 

①终止密码子的错读(misreading)

终止密码子有UAA(赭石型,Ochre)、UAG(琥珀型,Amber)和UGA(蛋白石型,Opal)3种。

 

虽然终止密码子只占密码子的3/64,但在DNA编码框中,无义突变发生频率很高。

 

tRNA的反密码子经突变而能和终止密码子配对,可将终止密码子解读成某种氨基酸而合成出完整的肽链,称为无义抑制,这种tRNA为无义抑制tRNA。

如果此氨基酸与原氨基酸性质相近,则抑制突变使野生型全部或部分恢复(如Tyr取代Leu),但也可能不能恢复(如Lys取代Leu)。

 

tRNA反密码子中或其附近的碱基被修饰,均可影响与密码子的识别。

如果蝇(Drosophila)的tRNATyr反密码子第1位为G时,它偶然可解读UAG;当用Q(Queuosine)代替G时,便无法解读UAG。

 

 

3个终止密码子都有无义抑制tRNA基因,E. coil中经反密码子(5’AUC3’)突变为UAG无义抑制的tRNA至少有6种,把UAG解读为Ser、Gln和Tyr等;

 

UAA也可通过反密码子突变产生抑制tRNA,例如supC(tRNATyr反密码子GUA→UUA)和supG(tRNALys反密码子UUU→UUA)可解读UAA或UAG。

 

如tRNATyr基因突变将反密码子3’-AUG-5’变为3’-AUC-5’,使它可将终止密码子UAG解读为Tyr。

 

UGA通过抑制tRNA被解读成Trp,它是tRNATrp的D环上G-U替换为A-U形成的,反密码子碱基并未突变。

 

正常的tRNATrp也能解读UGA终止密码子,但其频率很低。因此将终止密码子UGA叫做“渗漏”(leaky)密码子。

 

细胞中含有抑制tRNA并不影响解读相应的正确密码子。如对酪氨酸UAG抑制基因研究发现tRNATyr的基因有3个,其中一个编码主要的tRNATyr,其它两个是重复基因(duplicate gene),只编码生成少量的tRNATyr。E. coli中这两个重复基因距离200bp。抑制突变就是发生在两个重复基因的一个上。

突变的tRNATrp能将UGA和UGG解读为Trp。

 

无义抑制的作用即为抑制tRNA与蛋白质合成的释放因子间的竞争作用。当终止信号进入核糖体A位后,可能与抑制tRNA结合而解读成氨基酸使肽链继续延长;也可能与释放因子结合而终止肽链的延长。

 

UAG和UGA密码子在有抑制tRNA存在时,约有50%的UAG和UGA被解读为氨基酸,抑制效率高。UAA只有1%~5%被解读。

较多使用UAG和UGA的基因,由于抑制tRNA的存在将使肽链可能超常延长,但事实并非如此,其原因尚不清楚。

 

抑制tRNA抑制效率与mRNA上不同位置的终止密码子周围的核苷酸顺序有密切关系。

对终止密码子解读的“上下文效应”(context effect)并不限于含抑制tRNA的细胞。已知一些正常的终止密码子也能被少量解读而使肽链延长,可能有其生物学意义。例如噬菌体Qb的RNA基因组的翻译。

 

噬菌体Qb有主要(MW约14kD)和次要(MW约38kD)外壳蛋白,它们的N-末端氨基酸顺序相同。主要外壳蛋白终止密码子UGA偶然被解读为Trp,使肽链延长产生次要外壳蛋白。次要蛋白是病毒侵染所必需的。

 

终止密码子若突变成可被解读成某种氨基酸的密码子,突变可使mRNA的3’端的不翻译序列被翻译,产生一条较长的多肽链。

如人血红蛋白a链含141aa,若终止密码子UAA中的U变为C时(CAA)则编码Gln,肽链的第142位成为Gln,并继续延长至172aa。

 

②基因间错义突变的抑制

错义突变也可由tRNA反密码子的突变而被抑制。

如Trp合成酶因A链的Gly突变为Arg而失活,可由抑制tRNA而使之变回Gly恢复酶活。

 

E. coli有3种tRNAGly,tRNA1Gly识别GGG,但GGG也可被tRNA2Gly识别。因此tRNA1Gly并不是蛋白质合成所必需的,当其反密码子3’-CCC-5’改变为3’-UCC-5’时,便可解读Arg的密码子AGG,而不影响对Gly密码子GGG的解读。

 

tRNA分子的不同部位均可发生改变,使它被错误的氨酰-tRNA合成酶识别,从而运载了错误的氨基酸,而产生错义突变抑制。

③基因间移码抑制

mRNA上的密码子是3nt的三联体密码,称为码组或框架(frame)。如果插入或缺失1或2nt,则发生移码突变。

 

插入核苷酸产生的移码突变也可由抑制tRNA使之消除。如移码甘氨酰tRNA(称tRNASufDGly或tRNAGGGGGly),其基因glyU发生插入突变使反密码子由CCC变为CCCC。

 

由于tRNAGGGGGly反密码子有4个碱基,它可和mRNA上发生插入突变的4个碱基配对,在核糖体上由A位点移至P位点时,一次移动4个碱基。使以后的密码子便恢复正常。脯氨酰tRNA也有类似情况。

氨酰-tRNA与其密码子配对后通过滑动(常见-1滑动,+1少见)1个碱基也可造成移码抑制,滑动后反密码子与另一个密码子三联体配对。滑动通常发生核糖体的P位。

 

酵母Ty元件中tyb的表达需要+1移码。移码发生在CUUAGGC序列中,Leu密码后是Arg的密码子,序列中AGG为Arg的罕用密码子,这可造成核糖体的延迟,Leu-tRNA会从CUU密码子滑动到重叠的UUA上而产生移码阅读,下一个GGC被Gly-tRNA识别。

 

移码和跳读(T4噬菌体跳过60个核苷酸)

 

④核糖体错读抑制突变

核糖体蛋白突变而抑制编码某一蛋白的错义突变。

核糖体30S亚基的蛋白质由于突变引起氨基酸顺序改变而影响核糖体结构,导致与错误的氨酰tRNA分子相结合,影响遗传密码的正确解读。

 

链霉素的抗菌作用是由于它和核糖体30S亚基结合,干扰mRNA-tRNA-核糖体相互作用,导致错读产生无活性蛋白质。

核糖体发生错义突变导致的抑制突变活性低,只有少数错义突变被抑制。

 

例如编码核糖体蛋白的基因A发生错义突变使Ile→Val,产生核糖体蛋白突变体。核糖体突变体偶然可将Leu的密码子错读成Ser。在蛋白质合成中便会产生少量无活性蛋白质。

 

错误抑制突变:若某基因发生错义突变,如Ser→Leu,因而产生无活性的蛋白质,由于核糖体突变体如将Leu→Ser,因此可产生少量有活性的蛋白质。

 

⑤抑制基因引起正常基因的错读

抑制基因可能包括:一种特异tRNA、或一种核糖体蛋白、或一种氨酰tRNA合成酶以及tRNA修饰酶等的基因。

抑制基因产物并不选择性地对突变体基因mRNA模板起作用,它也能对野生型mRNA的解读起作用,因而干扰正常蛋白质合成。

 

由于tRNA存在同工受体;错义核糖体起作用的频率较低,因此生成正常蛋白质量大于不正常蛋白质量,对生物影响不大。但有时一些低丰度蛋白会有影响。

生物在进化过程中形成所有这些基因,使得其产物具有最佳的构象,保证遗传密码能正确解读。如果发生一次突变,产生改变了的产物,使错读增多,这时这些基因便转变为抑制基因,使由于第一次突变产生的伤害得以校正。

 

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