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母体与胎儿的免疫的关系——封闭抗体(外三篇)
作者:佚名    文章来源:外三篇来自中国百姓寻医问药网    点击数:8446    更新时间:2007/8/8
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    在正常孕妇的血清中,存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体,它可抑制淋巴细胞反应(MLR),封闭母体淋巴细胞对培养的滋养层的细胞毒作用,防止辅助T细胞识别胎儿抗原的抑制物,并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击。封闭同种抗原刺激的淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子(MIF),故称其为封闭抗体(blocking antibodies,BA)目前发现的封闭抗体主要有以下几种:

1、抗温B细胞抗体:为抗胎儿B淋巴细胞表面HLA-D/DR抗体;
2、抗冷B细胞抗体:系非HLA冷B抗体;
3、抗特异性抗体:对母体辅助T细胞表面HLA-D/DR受体的基因抗体;
4、抗TLX抗体:是对绒毛及淋巴细胞共同抗原的抗体,可封闭混合淋巴细胞反应;
5、抗Fc受体的抗体:为封闭丈夫B淋巴细胞上Fc受体的非细胞障碍性抗体;
6、抗父体的补体依赖性抗体(APCA)。

    关于封闭抗体的作用机制:体外研究显示妊娠时母体可产生致敏T细胞,它能破坏胚细胞。但致敏T细胞的杀伤功能可被性抗体所抑制,然而习惯性流产的妇女约80%-90%测不到这种特异性的封闭抗体,体内存在未被抑制的细胞毒细胞。这些细胞可直接作用于胚胎,或通过释放炎性介质间接损害胎儿或胎盘,而导致流产。 

  • 封闭抗体检测及意义
        现代生殖免疫学认为,妊娠是成功的半同种移植过程,在母体免疫功能正常时,既保护母体不受外来微生物的侵犯,又对宫内胚胎移植物不发生免疫排斥反应,并维持妊娠的继续。自然流产连续发生二次或二次以上者为反复性自然流产(RSA),约占总妊娠数的0.5%~3%,其发病机制复杂,涉及遗传学、生殖内分泌学等多种病因,原因不明者约占41.18%~60.00%,其中80%与免疫因素有关。 

        封闭抗体(antiphospholipid antibody, APLA)是人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen-HLA)、滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原(TLX)等刺激母体免疫系统,所产生的一类IgG型抗体。研究认为,孕妇血中的APLA可以表现以下作用: (1)APLA中和同种异体抗原,而不使胎儿受到排斥; (2)抗体直接作用于具有免疫能力的细胞如:CTL细胞、NK细胞等; (3)直接结合到靶细胞的抗原上,从而降低它们对受体细胞参与的免疫反应的敏感性。以往研究认为,反复自然流产的发生与母体缺乏APLA有关,流产次数越多的患者,其体内APLA缺乏的可能性越大。APLA的产生不足,母体对胎儿产生强烈的排斥现象,发生于孕早期可出现反复自然流产,孕晚期则可出现妊娠高血压疾病、胎儿宫内生长受限、甚至出现胎死宫内。因此对反复自然流产患者进行APLA检测是非常有必要的。

        HLA是位于人6号染色体短臂的一种高度变态性的紧密连锁基因群,是一类存在于各种组织及有核细胞表面并可引起强烈排斥反应的抗原,它所编码的主要组织相容性复合物(Major Histocompatibility Complex, MHC)在特异性免疫中处于中心地位,经典的HLA抗原在胎盘无表达,而HLA—G在胎盘绒毛外细胞滋养层特异表达。反复自然流产的夫妇含有相同的HLA抗原的频率高于正常夫妇,过多的共有抗原阻止母体对妊娠胚胎作为异体抗原的辨识,不能刺激母体产生足够以维持妊娠所需的APLA,由于缺乏抗体的调节作用,母体免疫系统面对胚胎产生免疫攻击而导致流产。由于HLA基因的遗传多态性,个体之间细胞膜表面的HLA抗原分子相容性概率很低,构成了同种免疫。正常妊娠中,夫妇HLA抗原不相容,胚胎所带的父源性HLA抗原(滋养细胞表面)能刺激母体免疫系统并产生APLA,即抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体(APLA),它能抑制混合淋巴细胞反应,并与滋养细胞表面的HLA抗原结合,覆盖来自父方的HLA抗原,从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用,保护胚胎或胎儿免受排斥。 

        国内外学者一致认为RSA是由于母体不能识别父方抗原而产生保护性反应所致,临床采用配偶淋巴细胞免疫治疗诱导母体产生同种免疫反应,从而出现APLA及微淋巴细胞毒抗体,使母体免疫系统不易对胎儿产生免疫攻击,使妊娠继续。部分学者认为,RSA与母体存在特异性的流产易感基因或单体有关,这种易感基因或单体可能存在于HLA复合体内或与其紧密连锁。含有易感基因或单体的母体对胚胎抗原呈低反应状态,同样不能产生APLA,使胚胎遭受母体免疫系统的排斥而发生流产。

        临床上对于反复性自然流产的患者,进行APLA的检测是非常必要的。对于APLA阴性的患者,可有针对性地选用丈夫淋巴细胞主动免疫疗法,因为这些患者的流产次数越多,体内免疫系统紊乱越严重,若没有针对性有效的免疫干预,她们很难有机会成为母亲。自1981年Taytor和Beer等创立了RSA淋巴细胞主动免疫疗法,经过20余年的临床研究表明,免疫治疗确能有效阻止APLA缺乏性RSA。国内外不同学者对原因不明性反复自然流产患者进行淋巴细胞免疫治疗后,妊娠成功率达72.73%~86.2%,且未发现对母、儿的副反应,APLA的阳性率明显高于治疗前,而APLA阳性者再次妊娠的成功率明显高于阴性者。

        根据国内外经验,对于反复性自然流产的患者先进行APLA检查,如果APLA阴性,则采用丈夫淋巴细胞主动免疫疗法。具体疗程为妊娠前注射治疗3-4次,复查APLA,如APLA转为阳性,则可计划受孕(包括监测排卵、促排卵、人工授精、试管婴儿等),如APLA仍为阴性,则需继续注射治疗,直至APLA转为阳性后再考虑受孕,妊娠后加强注射治疗3次。大量研究证实淋巴细胞免疫治疗RSA有效安全,并且APLA对再次妊娠结局有良好的预示价值。 

  • 封闭抗体阴性治疗方法

        对于封闭抗体和抗独特型抗体缺乏者,主要采用配偶白细胞免疫疗法,增加反复自然流产患者体内封闭抗体水平,等抗体上升,再安排怀孕,使妊娠得以成功。治疗时医务人员抽取丈夫体内一定量外周血进行离心沉淀机淋巴细胞分离、培养,再回输到妻子的前臂皮内。每4周一个循环,一直做到怀孕四五个月以后,确保妻子正常怀孕!

     http://blog.sina.com.cn/s/blog_4cc17109010008on.html


    反复流产的免疫学病因

         人们在临床实践中发现,部分RSA妇女,如再婚可获正常妊娠。一个英国妇女有9次连续流产,她的婚姻也因此破裂了,在几个月内他又一次结婚,并成功怀孕,她的女儿现在已9岁,健康充满活力。(反复性流产患者对丈夫皮肤多植物发生的排斥反应较对无关个体者早而显著;输入丈夫或无关个体的血细胞可成功治疗RSA。)说明免疫因素与RSA有关。近年来,基础免疫学及免疫遗传学研究有了飞速发展,越来越多的资料证明,免疫异常确实为RSA的重要因素之一,既往认为原因不明的RSA,多数与免疫因素有关。且一些专家认为不孕、连续流产、早产和先兆子痫都与免疫异常有关。

        一、HLA与RSA

        1.结构,HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂,共有224个基因座位,其中128个为功能基因,96个为假基因,经典的HLA-I类基因集中在原离着丝点的一端,包括B、C、A三个座位,其产物称HLA。HLA-II类基因在复合体中位于近着丝粒端,结构最为复杂,由DP、DQ和DR三个亚区组成。每个亚区又包括二个以上的基因座位,它们分别编码分子量相近的α链和β链。

        HLA复合体位于人的第六对染色体短臂的一段狭窄区域内,复合体内至少包括四个与移植有关的位点:HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-D,而HLA-D区又划分为HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR等亚区。根据HLA抗原的结构、功能及组织分布的不同,将HLA复合体内基因分为三类抗原(或分子),I类包括-A、-B、-C系列抗原;II类包括HLA-D/DR、-DP、-DQ系列抗原;III类分子为补体成分,包括C4、C2、、Bf。

        机制。HLA在移植性免疫学中有重要地位,从器官移植角度看,供体与受体双方HLA差异越小,移植成功率越高。但妊娠免疫情况截然相反,例如某些啮齿类动物当近亲繁殖时流产率达80%,而有些种系则根本不能近亲繁殖。80年代初期资料也显示,夫妇间HLA抗原位点相似性频率越高,流产率也越高,其中DR抗原相似的流产率最高;由于抗原的高度相似性,就很难产生更多的抗体,例如缺少DR抗体。一般认为所有这些抗体正是维持妊娠所必需的封闭因子,由于缺乏这些封闭抗体,母体可将妊娠物作为异体排斥,造成习惯性流产。因此某些LHA抗原纯合子胎儿可能是造成RSA的原因。目前正在使用的免疫治疗之所以有效,其机制可能与产生封闭抗体有关,例如抗HLA-II类抗体、抗基因型抗体。

        治疗。用丈夫或无关个体的淋巴细胞免疫治疗,妊娠成功率为86.4%。在免疫原的取材方面,可用丈夫或第三者,按理论说,从第三者取材比较理想,可是有很多人赞成以丈夫为免疫原者,他们认为:首先是采血容易,其次为交叉感染的危险度低,第三是与妻子在精神上有一体感。所用的抗原有丈夫或第三者的淋巴细胞、单核细胞或全血者,目前似有用丈夫淋巴细胞的倾向。

        注射部位:最好以精制或净化的淋巴细胞或单核细胞在前臂内侧或臀部作多点皮内注射。注射时间:有妊娠前、妊娠初期、妊娠前+妊娠初期三种,成功率平均在80%左右。目前常用的方法是在妊娠前免疫2--4次,每次间隔两周,妊娠后为加强免疫效果,于妊娠初期加强免疫1~3次。

        抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody)

        抗磷脂抗体是一组自身免疫抗体。其中包括狼疮抗凝物(lupus anticoagulant)及抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody, ACL);近年来一系列的研究发现,这些抗体的出现,与RSA、死胎、死产及胎儿宫内生长迟缓关系密切。

        狼疮抗凝物,是一种免疫球蛋白IgM或IgG,它在系统性红斑狼疮(system lupus erythmatosis,SLE)患者血中出现,但有时在无SLE证据患者血中也可有之。它有抗凝血活性。抗心磷脂抗体也常出现在SLE患者血中,而有20%-40%的SLE患者抗心磷脂抗体阳性者有血管栓塞性疾病的危险。抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物之间关系密切,它们常在同一病人身上共存,而这些抗磷脂抗体的存在可导致胎盘的血栓形成及梗塞,可能是此类妊娠结局不良的主要原因。

        仅一次流产者,抗心磷脂抗体的阳性率不一定明显升高。但在RSA或反复胎儿死亡者情况则有不同,狼疮抗凝物及抗心磷脂抗体升高比较显著。在治疗方面,用泼尼松(predinsone)及小剂量阿司匹林。

        滋养层细胞抗原与RSA

        滋养层是胚胎与母体直接接触的部分,作为同种异体的组织,不受母体免疫系统攻击。大量事实证实,合体滋养层细胞膜表面不表达HLA,而存在大量滋养层抗原(trophoblastantigen,TA)。其抗血清能与淋巴细胞发生交叉反应,称为滋养层-淋巴细胞交叉反应抗原(trophoblast-lymphocyte cross reaction antigen, TLX)。正常妊娠时,随着合体滋养层细胞不断脱落进入母体,TLX抗原导致免疫识别与免疫反应。这一过程如果适当,对于维持妊娠,保护胎儿免遭排斥是非常重要的,TA抗原分为TA1与TA2两类,前者可诱导产生细胞毒性淋巴细胞反应,后者则刺激母体产生封闭性抗体。如果TA2抗体封闭TA1,使其不被免疫系统识别,正常妊娠得以维持;如果TA2抗体不能封闭TA1,就会导致病理性免疫反应,引起TA2实质就是TLX抗原。原发性流产可能是配偶间具有相同TLX,因而不能激发必要的免疫反应,产生保护性封闭抗体。而一些继发性流产则可能是对TLX抗原过强的病理免疫反应所致。

        血型抗原系统与RSA

        ABO血型抗原系统。人类的ABO血型系统抗原早在胚胎发育的第6周即出现,出生后一个月内发育完善。根据红细胞膜上血型抗原A与B的有无,分为A、B、AB、O四个基本血型。大量的临床观察发现,在A型父亲和O型母亲的夫妇中,A型后代极少,可能是ABO血型不合发生早期流产胎儿不能发育成熟的结果。据估计,在ABO血型不合的夫妇中,约1/5的妊娠发生流产。

        ABO血型不合引起RSA的机理可能是胎盘屏障上有某些缺陷或裂隙,胎儿红细胞有机会经胎盘进入母体,使母体致敏而产生相应抗体,抗体又穿过胎盘干扰胎儿的器官形成和胚胎发育而导致流产。A、B血型的母亲一般只形成IgM抗体,它不能通过胎盘屏障。而O型血母亲对A、B抗原均可产生IgG抗体,IgG抗体能通过胎盘屏障,所以O血型母亲更易发生RSA。

        Rh血型抗原系统

        Rh血型系统有6种抗原,即C、c、D、d、E、e。其中以D抗原性最强,发病率亦最高。Rh抗原在胚胎发育早期即出现。根据红细胞上是否有D抗原存在,将Rh血型分为Rh阳性(Rh+,有D抗原)和Rh阴性(Rh-,无D抗原)两类。当丈夫为Rh+,妻子为Rh-时,Rh+胎儿红细胞可因出血等原因通过胎盘进入母亲而产生抗体,抗体进入胎儿体内使胎儿受损。

        抗核抗体和抗甲状腺抗体与RSA

        RSA妇女抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)阳性率明显高于无RSA者,分别为7-53%和0-8%。一般认为ANA滴定度≥1:40即可引起RSA。

        抗甲状腺抗体(antithyroid antibody)阳性者RSA的发生率为17%,明显高于对照组。这些妇女并无明显的甲状腺疾病,所以发生流产的原因与内分泌异常无明显关系。这种抗体引起RSA的机理尚不清楚,可能与抗甲状腺抗体在胎盘局部与胎盘产生的甲状腺素样蛋白结合,而干扰正常妊娠有关。

        抗精子抗体与RSA

        RSA者抗精子抗体阳性率达50%以上。Witkin比较了RSA和不孕妇女中抗精子抗体的发生率及局部特异性,发现RSA妇女血清抗精子抗体阳性明显高于不孕妇女。抗精子抗体的发生率随流产次数增加而增高,5次流产为100%, 4次流产为87.5%,3次流产为63.6%,2次流产为56.0%。RSA妇女的IgG抗精子抗体的发生率明显高于不孕妇女。抗精子抗体引起RSA4的机理可能为:抗体与进入输卵管内的精子或受精卵结合,使之沉积;抗精子抗体活化巨噬细胞,对配子及胚胎产生毒性作用;滋养层可能与精子有共同的抗原特性,抗精子抗体直接损伤滋养层。

        封闭抗体缺乏与RSA

        Clark等发现一种杂交鼠的流产率很高,其子宫的淋巴结缺乏一种非特异性抑制因子。有正常分娩史的母鼠体内存在这种抑制因子,它可抑制混合淋巴细胞反应,对胎鼠不受母体免疫攻击有重要作用。在人类研究中发现,正常孕妇的血清中存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体,可抑制混合淋巴细胞反应,封闭母体淋巴细胞对滋养层的细胞毒作用。经产妇或者正常孕妇的血清还可抑制淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子,从而降低细胞免疫。特异性封闭抗体在妊娠头3个月浓度较高,以后逐渐下降,至分娩后再次增高达高峰,随着妊娠次数增加抗体浓度也增高。用带有HLA抗原的血小板或白细胞吸附可使之灭活,提示这种封闭因子很可能是抗HLAI类抗体,并可通过胎盘与胎儿的淋巴细胞起反应,遮盖配偶的HLA抗原决定簇在淋巴细胞上的表达,对胎儿起保护作用。RSA妇女缺乏特异性封闭抗体,有报道无正常分娩者的RSA有88%封闭抗体阴性,而有正常分娩者77%封闭抗体为阳性。

        自身免疫病系统性红斑狼疮与RSA

        系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematoser,SLE)是由多种原因引起的具有多种免疫异常的自身免疫疾病,病理特征为患者体内有多种抗自身抗体,这些抗体单独存在或结合成复合体,可介导炎症和组织损伤。SLE多发生于生育年龄妇女,在妊娠妇女中发病率为1:1660。其对妊娠的影响非常明显,是与RSA关系最为密切的自身免疫病。SLA孕妇的流产率与疾病的发展阶段有一定关系,在SLA无临床症状前,流产率并不高,多数妊娠可维持至足月。一旦临床症状明显,流产率可达30%。

        RSA患者易发生RSA机理可能为患者体内自身抗体与滋养层细胞发生交叉反应,诱发胎盘血管炎,导致胎盘功能不足。病理检查发现,SLE流产者的蜕膜血管内有纤维素沉积,并伴炎性细胞浸润,胎盘有梗死灶,绒毛发育差,并有IgM、补体C3的沉积。这些自身抗体通过胎盘,干扰胚胎的生长发育,并使母体对胎儿的免疫耐受发生异常。

        总之,RSA的免疫学涉及诸多方面,有些方面的研究较为深入,与RSA的关系较明确,免疫学机理也基本阐明。而有些方面的研究尚处于初始阶段。从目前的研究结果可以看出,RSA的免疫学是多因素、多机理的,不可能用一种理论阐明RSA中所有的免疫学问题。


    免疫因素引发的反复性自然流产

        反复自然流产的病因十分复杂,除染色体异常、内分泌失调、生殖系统结构畸形和感染以外,约有60%--70%患者原因不明。近来研究认为,免疫因素也是一类重要原因,在原因不明的患者中,约有30%的患者与自身抗体产生有关,即可能为自身免疫病,称为自身免疫性反复自然流产;另外,约70%的患者可能与对胎儿父系抗原低反应性有关,称为同种免疫性反复自然流产。近年,医学界对反复自然流产免疫学因素的研究工作取得了较大进展。

        胚胎可看作是具有父方50%遗传物质的同种自然移植物,具有同种异体移植及自体移植的双重特性。胎儿及其附属物不被母体排斥并可在子宫内发育成熟,母体必须形成免疫耐受。正常妊娠期,母体免疫功能发生变化,形成主要由特异性免疫抑制物(封闭抗体、抑制性T细胞)与非特异性因子(雌孕激素、人绒毛膜促性腺激素、人胎盘催乳素、促合成代谢因子、妊娠相关血浆蛋白等)共同组成的免疫维持系统。各种免疫学因素通过有机协调参与维持妊娠。若母体免疫平衡失调,排斥作用增强,则可能引起流产。

        封闭抗体
     
        近期的研究证实,人类成功妊娠的母体内存在封闭抗体,而反复自然流产患者体内则缺乏此抗体。对于不能产生足够封闭抗体的流产患者,应用供者白细胞或配偶白细胞免疫,能成功地诱导出封闭抗体,且再次妊娠成功率达80%左右。许多事实表明,封闭抗体是人类成功妊娠不可缺少的重要前提,且自始至终参与妊娠中母——胎免疫调节机制。夫妇间组织相容性白细胞抗原相似性大,导致母体对胚胎的父系抗原免疫识别功能不全,可能是反复自然流产的原因之一。有研究发现,反复自然流产夫妇共有组织相容性白细胞抗原DR的几率显著高于正常生育夫妇,共有组织相容性白细胞抗原A、组织相容性白细胞抗原B的几率也显著高于正常生育夫妇。

        细胞因子异常
     
        T辅助细胞的功能性分化是近年来免疫学研究的热点之一。T辅助细胞分化后产生T辅助l/T辅助2两类不同细胞的细胞因子,以调节人体的免疫平衡。最近的研究表明,T辅助l/T辅助2型细胞因子的调节机制也开始用于解释母胎界面的细胞调节现象。胎儿作为一种同种的半异体抗原能够在母体内生存、生长和发育而不被排斥,其中发生在母胎界面的特殊免疫现象起着关键性作用。

        国外有学者通过T细胞克隆技术首次在小鼠模型上证实:辅助性T细胞克隆可分为T辅助l和T辅助2,各自分泌不同的细胞因子;还提出了T辅助l/T辅助2的细胞模式。T辅助l细胞分泌I类细胞因子(简称T辅助l类细胞因子),包括白细胞介素2和干扰素——γ,主要介导细胞免疫功能。T辅助2细胞分泌Ⅱ类细胞因子(简称T辅助2类细胞因子),包括白细胞介素4、6、10,主要介导体液免疫功能。两类细胞都可产生白细胞介素3、12和粒——巨噬细胞集落刺激因子;两类细胞都有共同的前体T辅助O细胞。事实上,T辅助l和T辅助2细胞是在抗原的刺激及细胞因子参与下由成熟但未致敏的T辅助O细胞分化而来,分别介导细胞免疫和体液免疫。T辅助l细胞以分泌干扰素—--γ为主要特征,参与细胞介导的促进抗体IgG2α的产生。T辅助2细胞主要分泌白细胞介素4,参与体液免疫应答,即IgGl和IgE抗体产生和嗜酸性粒细胞活化。T辅助2类的细胞因子属于炎症性细胞因子。这些细胞因子及其受体在免疫排斥反应中扮演主要的角色。T辅助2细胞因子被认为是免疫调节性因子。这些反应的产物可刺激B细胞生长并下调T辅助l反应,诱导母体对胎儿同种移植产生免疫耐受,可能是促进成功妊娠滋养层生长的自然反应。T辅助2细胞因子的产生缺陷,可能导致反复自然流产。已有研究证明,反复自然流产妇女蜕膜免疫细胞产生过量胚胎毒性细胞因子,T辅助l/T辅助2平衡偏向T辅助l,但促成其向T辅助l偏向的原因尚不清楚。有人认为,T辅助l细胞与某种特定抗原反应的倾向是由Ⅱ类组织相容性白细胞抗原基因决定的。另有研究表明,T辅助l类的细胞因子在正常妊娠前3个月胎盘组织中没有表达,这可能导致局部白细胞介素10的产生增高,有利于胚胎的着床。国外有学者分析相同孕周的正常孕妇及不明原因的反复自然流产患者的淋巴细胞,经反复证实,正常孕妇淋巴细胞培养的上清液中以T辅助2类细胞因子为主。所以研究者认为,成功的妊娠同样是以T辅助2细胞为主的,而T辅助l类细胞因子对胚胎有害。国外有学者通过分析针对丈夫淋巴细胞免疫治疗的9例患者发现,其中能够正常妊娠的7例患者外周血T辅助l类细胞因子,如白细胞介素2、干扰素——γ下降,而T辅助2类细胞因子,如白细胞介素10则明显升高。国外学者对滋养层组织的研究表明,滋养层具有特殊的免疫学特性,在整个孕期为胎儿提供特殊的植入保护,合体滋养层和细胞滋养层都不表达典型的I型或Ⅱ型HLA抗原,但绒毛外细胞滋养层表达非典型I类主要组织相容性复合物,即组织相容性白细胞抗原G。这一抗原具有限制性分布和非多态性的特点,可降低滋养层对天然杀伤细胞介导的、溶细胞的细胞毒作用的敏感性,当人体组织的相容性白细胞抗原G表达异常或在接触其他机体组织相容性白细胞抗原G时释放细胞因子异常,将会对滋养层生长产生负性影响,导致流产。

        自身抗体
     
        人们经过长期的研究发现,血清中某些自身抗体阳性率增高,是反复自然流产妇女常见的免疫学异常,主要与抗卵磷脂抗体、抗甲状腺抗体等有密切关系。抗卵磷脂抗体是针对各种带阴性电荷磷脂抗原的多种抗体的总称,其中,在临床和研究上最重要的两种是狼疮抗凝物和抗心卵磷脂抗体,并把后者作为抗磷脂抗体的代称。有研究表明,在50%~60%的反复自然流产患者中,常可见到抗卵磷脂抗体,而在正常人群中其发生率仅占4%。国外有专家认为,抗卵磷脂抗体不是作用于妊娠早期导致流产,而仅仅是作用于妊娠中期、晚期,使胎儿死亡。因此,抗卵磷脂抗体可能是中晚期流产的因素,如在晚期流产的患者中,应用针性治疗药物激素或抗凝剂治疗效果很显著,妊娠成功率是70%;而发生早期流产的患者则治疗效果不明显,妊娠成功率仅为35%。研究者通过检查抗卵磷脂抗体阳性反复自然流产患者的胎盘发现,其胎盘存在大面积的坏死,推测抗卵磷脂抗体导致反复自然流产发生的明显机制可能是干扰胎盘合体滋养层形成,可通过阻碍前列腺环素的产生等途径,导致胎盘内血小板凝聚、血栓形成及胎盘栓塞,而导致流产。因此,已有学者认为育龄妇女体内抗卵磷脂抗体异常被认为是生殖障碍的危险标志。近年来,还有一些研究结果表明,反复自然流产与抗甲状腺抗体有关。国外有研究者发现,在反复自然流产的妇女中,抗甲状腺抗体的产生率较非器官特异性自身抗体高,抗甲状腺抗体阳性者再次妊娠流产的危险性较阴性者也明显增高。国外还有研究者报道,反复自然流产的妇女抗甲状腺抗体阳性率明显高于正常对照组,但与经历生殖辅助技术的妇女并无差异,因此认为抗甲状腺抗体可能是自身免疫激活的标志,与发生流产及产后甲状腺疾病的危险性增加相关。此外,国外研究者证实,抗甲状腺抗体除与反复自然流产有关外,还与死胎及先兆子痫有关。但是,另有研究者则发现,在反复自然流产的妇女血中,抗甲状腺抗体并不比对照组高,因此认为它不增加流产危险,推测其可能只是一种自身免疫疾病的继发标志,而非流产的真正原因。


        细胞黏附分子
     
        在妊娠过程中,胎盘和蜕膜中的各种细胞之间,细胞与细胞外基质之间,甚至外周血白细胞与妊娠组织之间,具有独特的相互作用。现已证明,这些独特的相互作用有赖于细胞黏附分子的调节,以维持正常妊娠。进一步的研究表明,蜕膜组织局部产生的干扰素——γ、肿瘤坏死因子、白细胞介素等细胞因子可刺激休止期T细胞活化,诱导内皮细胞、滋养层细胞及上皮细胞表面特定黏附分子的表达,进而促进白细胞的黏附。研究认为,白细胞黏附分子可能参与了反复自然流产、早产、妊高征、胎儿宫内发育迟缓等一系列妊娠病理改变。国外有研究者报道,反复自然流产妇女在早孕期间,其黄体期子宫内膜表达细胞间黏附分子1的水平与正常对照组相比并无差异,但其所释放的可溶性细胞间黏附分子1却明显降低。细胞间黏附分子1是一种细胞因子诱导的分子,能干扰某些免疫应答及降低反复自然流产患者子宫内膜的蛋白质水平,它可能是证明早孕期间免疫环境发生改变的证据之一。

        总之,有关反复自然流产免疫学机制方面的研究仍在进行中,尝试用免疫抑制剂如强的松、前列腺素合成酶的抑制剂,包括阿斯匹林或小剂量肝素治疗抗磷脂抗体阳性的反复自然流产患者,已有成功的报道。


    免疫学原因引起的习惯性流产

    【病因与发病机制】
        免疫因素与重复性流产的关系,愈来愈引起人们的重视。过去认为原因不明的重复性流产,现认为与免疫因素有关,大约20%的重复性流产由免疫因素所致。
        胎儿具有来自父方和母方的基因,是一个半同种自然移植物,绝大多数的胎儿能正常发育至足月分娩,是由于妊娠后很多因素参与免疫调节,使母胎间在免疫上保持协调。如妊娠初期,滋养层细胞抗原(TA)随着合体滋养层细胞不断脱落入母血,导致免疫识别和免疫反应。这一过程对保护胎儿免遭排斥,维持妊娠很重要。近年来,许多学者发现,妊娠初期蜕膜中T细胞的抗原受体(TCR)和IL-2受体的表达都处于抑制状态,这种抑制状态减缓了母体对胎儿抗原的识别和反应,对母体不排斥胎儿有重要意义。若任何因素导致母胎间的免疫协调失衡,即可导致流产。
    1.组织相容性抗原(HLA)及滋养层细胞抗原(TA)相容性增加  正常妊娠时夫妇HLA不相容除维持遗传的多样性外,还可防止致死性纯合子的产生。重复性流产夫妇间有较多的A、B、C和DR位点的HLA抗原,其中以DR抗原相同的机会更多。合体滋养层细胞膜表面无HLA但有大量TA,其抗体血清能与淋巴细胞发生交叉反应,滋养层—淋巴细胞交叉反应抗原又称TLX相容。TLX相容的胚胎组织不能刺激母体产生保护性或封闭因子,这样胚胎组织可能在其植入宫腔后被排斥而发生流产。
    2.抗磷脂综合征(APS)  APS是近十多年来发现的一种自身免疫性疾病,主要表现为反复发生的血液高凝状态、血栓形成、血小板减少、抗磷脂抗体阳性,在女性病人常伴发反复发生的流产、死胎,故又称生殖免疫衰竭综合征(RIFS)。约占重复性流产病人的10%。
    抗磷脂抗体是一组自身免疫性抗体。其中包括狼疮抗凝抗体(LA)及抗心凝脂抗体(APA)。磷脂为构成胎盘、绒毛膜必须的成分,也广泛存在于机体细胞中。现认为抗磷脂抗体是孕早期自然流产,孕中期和晚期宫内胎儿死亡的危险因子。发病机制与抗磷脂抗体导致局部抗原抗体反应,蜕膜血管病变及胎盘内血管广泛血栓形成及梗死有关,导致慢性胎盘功能不全,胚胎发育停止、胎儿宫内发育迟缓(IUGR)或死胎。其病因未完全清楚,与免疫异常、病毒感染、药物应用,特别是治精神病的药物(如Chlorpromazine,Procainamide)有关。
    3.ABO血型抗原和Rh血型不合  妊娠期间,由于母—胎血型不合等所引起的免疫反应,可以引起胎儿宫内受累,发生流产、死胎和新生儿疾病。当母血为O型,父血为A型、B型或AB型,胎儿的红细胞带有父方A或B型抗原,当少量的胎儿红细胞经胎盘进入母体时,母亲对A或B抗原产生IgG抗体,IgG抗体可透过胎盘进入胎儿体内,产生抗原抗体反应,导致血细胞破坏、溶血、贫血、黄疸,使胎儿宫内死亡或流产。Rh血型不合亦可引起同样改变,但第一胎发病的可能性较小,一般均在经过一次或几次妊娠后母体致敏,抗体产生较多后,才能引起以后妊娠时胎儿受累。
    4.抗精子抗体  由于精浆内存在强效的免疫抑制物,正常妇女对丈夫精子不产生免疫反应,若免疫抑制物不足或缺陷,女方对丈夫的精子产生免疫反应,男方亦可对自身的精子产生自身免疫反应,导致受精卵着床及发育异常,与重复性流产有关。另外,精子本身的异常(如多形性)也与重复性流产密切相关。
    【诊断】
        由免疫因素引起的重复性流产,主要表现为反复发生的早期胚胎停育,宫内生长迟缓及死胎,可发在不同孕周。主要依靠实验室检查确诊。
    1.HLA位点抗原测定  使用HLA标准血清分型板,以微量淋巴细胞毒技术做HLA-A、B、C、D/DR位点分型。
    2.抗配偶淋巴细胞毒抗体(APCA)测定  用女方血清及新制备的男方淋巴细胞作补体依赖的微量淋巴细胞毒试验。抗配偶淋巴细胞毒抗体阳性者表示女方血中缺乏抗体。可作为免疫治疗的指征及疗效指标。
    3.单向混合淋巴细胞反应(MLR)  将处理后丧失免疫能力而保持刺激反应的女方淋巴细胞与男方淋巴细胞混合培养,结果以形态学计数或加入同位素后测定表示。此法可反映夫妻双方遗传差异程度以及女方淋巴细胞对男方的排斥程度。
    4.抗磷脂抗体检测  抗磷脂抗体包括狼疮抗凝物(LA)和抗心磷脂抗体(APA)。检测APA常用特异固相放射免疫法和酶联免疫吸附法。LA的实验室检查是部分凝血活酶时间(APTT),阳性标准为:①APTT≥35s;②如果按1:1比例将患者血浆与正常人血浆混合,APTT延长超过4s;③组织凝血酶抑制实验(TTl)>1.30。另外白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)测定也用于APTT检测,是检测LA敏感的实验之一。
    5.血型及抗血型抗体测定  测定双方的ABO、Rh血型,如有ABO血型不合,应进一步检测母体抗A、B或抗AB抗体的效价及Rh抗体效价。
    6.抗精子抗体测定  检测夫妻双方血清中抗精子抗体和宫颈粘液中以及精浆中的抗精子抗体,包括性交后试验、宫颈粘液穿透试验、Friebergs微量凝集试验(FT)。
    7.抗DNA抗体  抗SS-DNA与重复性流产有关,检测SS—DNA抗体有助于重复性流产的早期诊断。
    【治疗】
    1.主动免疫治疗  对HLA位点抗原共存者;APA阴性者或女方对男方单向MLR应答低下者,除外抗磷脂综合征后,以克服夫妇间的遗传相容性为治疗原则,可用丈夫或供血者的淋巴细胞行主动免疫治疗。无菌抽取外周血,用淋巴细胞分离法分离出淋巴细胞,每次皮下注射30X106—40X106细胞,间隔3周注射1次,4次为1疗程。治疗结束后,鼓励患者在三个月内妊娠。有报道以献血者的白细胞浓缩液免疫治疗重复性流产患者,从妊娠前开始每三周一次,每次250ml静滴,直至妊娠27周。无条件时尚可输新鲜同型血200ml,每二周一次,共4次,争取在输血期间妊娠,亦有一定疗效。
    2.免疫抑制+抗凝治疗  妊娠合并抗磷脂综合征目前主要采用免疫抑制剂加肝素抗凝治疗。
    (1)免疫抑制疗法:常用中等剂量的糖皮质激素,如强的松20~40mg/d,一确诊妊娠就开始用药,连续用药到24周后减为维持量10mg/d至分娩。强的松对LA阳性者疗效比对APA阳性者好。主要的副作用是库欣综合征,肾上腺功能不全,继发感染、严重的面部痤疮及糖尿病等。选用时应严格控制用药指征。
    (2)抗凝治疗:临床应用较多,副反应少,疗效确切。①小剂量阿司匹林50~100mug/d,持续整个孕期,尚未发现对母婴有明显副作用;②肝素治疗,肝素可明显提高抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)的活性而达到抗凝作用,预防胎盘血栓形成,改善胎盘功能。一般从妊娠10周左右开始,剂量为5000~7000U,1/d或2/d,根据凝血活酶或凝血酶元时间调整用量及用药时间,在计划分娩前一周停药。肝素主要的副作用是出血倾向及血小板减少。因肝素不能通过胎盘,对胎儿无影响。
    (3)其它治疗:其它治疗药物有硫唑嘌呤、免疫球蛋白及血浆置换疗法。文献报道妊娠后每月输注免疫球蛋白一次有一定疗效。
    3.男、女双方抗精子抗体滴度1:32或更高者,可采用避孕套3~6个月。如抗体滴度仍不下降者,可用免疫抑制剂,如小剂量强的松治疗。中药抑抗汤亦有良好疗效,且无副反应。
    4.ABO血型抗原与Rh血型抗原不合主要以预防为主。Rh抗体的产生多在第一次分娩后,所以如果有Rh不合,在流产时对尚未致敏的母体应注射抗Rh免疫球蛋白,以防止可能的致敏作用。对母体血型为“O”型者,应严密监测血内抗A、抗B抗体滴度,治疗的主要方法是中药茵陈汤加减,再加维生素E、C及叶酸等。

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